Исследование генетических полиморфизмов, ассоциированных с нарушением фолатного цикла 

Описание

Синонимы (rus): Метионин-синтаза-редуктаза, метилентетрагидрофолатредуктаза, метионин-синтаза, аномалии фолатного обмена

Синонимы (eng): MTHFR, MTRR, MTR, folate synthesis, folate cycle mutations

Биоматериал: Венозная кровь

Показатель(и): Мутации MTHFR: 677 С>T, MTHFR: 1298 A>C, MTR: 2756 A>G, MTRR: 66 A>G

Метод(и): Полимеразная цепная реакция

Тип контейнера и особенности преаналитики: Пробирка для гематологических исследований с EDTA, 2 мл (фиолетовая крышечка)

Фолатный цикл — это каскад реакций, обеспечивающий превращение поступающей в организм фолиевой кислоты в 5-метилтетрагидрофолат, который способен связываться с фолатными рецепторами и проникать в клетку. Внутри клетки 5-метилтетрагидрофолат выступает как донор метильных групп и является основным источником тетрагидрофолата. Тетрагидрофолат в дальнейшем может присоединять мноуглеродные фрагменты, превращаясь в разные виды фолатов, служащих специфическими коферментами при синтезе пуринов и пиримидинового основания тимина. Процесс синтеза 5-метилтетрагидрофолата обеспечивается метилентетрагидрофолатредуктазой (MTHFR). С фолатным циклом сопряжен цикл образования метионина из гомоцистеина. Данный цикл представляет собой каскад реакций, в котором основными ферментами являются метионин-синтаза (MTR) и метионин-синтаза-редуктаза (MTRR). Прежде всего происходит восстановление 5-метилтетрагидрофолата до тетрагидрофолата с переносом метильной группы на витамин B12, который отдает ее гомоцистеину, образуя метионин. Эта реакция катализируется метионин-синтазой (MTR). При этом происходит окисление кобаламина, и фермент MTR переходит в неактивное состояние. Восстановление функции фермента возможно в ходе реакции метилирования при участии фермента метионин-синтаза-редуктазы (MTRR). Метионин в свою очередь поступает в цикл метилирования: под действием метионинаденозилтрансферазы из него образуется S-аденозилметионин (SAM), который используется метилтрансферазами в качестве универсального метильного донора. В целом, фолаты в организме выполняют разнообразные функции: участвуют в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, пуринов, пиримидинов, витаминов, в метилировании ДНК и РНК, стимулируют эритропоэз, способствуют восстановлению мышц и развитию быстро растущих тканей, предотвращают тератогенное действие на плод. Мутации в генах, кодирующих ферменты фолатного цикла, приводят к накоплению гомоцистеина, имеющего токсические свойства. Так, гомоцистеин повреждает эндотелий сосудов, приводя к запуску процессов коагуляции, нарушает синтез оксида азота, стимулирует образование свободных радикалов кислорода, перекисное окисление липидов. Из-за стимуляции гомоцистеином синтеза коллагена утолщается и уплотняется сосудистая стенка. В результате повышается риск тромбозов и развития сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, при нарушении метаболизма фолатов повышается риск онкологических заболеваний, нарушения репродуктивной функции и патологий развитий плода, что связано с нарушением метилирования генов и синтеза ДНК и РНК. Ген MTHFR, кодирующий метилентетрагидрофолатредуктазу, располагается на коротком плече хромосомы 1. Наиболее часто встречающейся является мутация С677Т в каталитическом домене фермента, приводящая к снижению его активности у гетерозигот на 70%, а у гомозигот на 25%, а также мутация А1298С. В гене MTR, кодирующем метионин-синтазу и располагающемся на длинном плече хромосомы 1, наиболее часто встречающейся мутацией является мутация A2756G. Ген MTRR располагается на коротком плече 5 хромосомы и кодирует фермент метионин-синтаза-редуктазу. Наиболее распространенной мутацией в этом гене является A66G.

Когда назначается

Дифференциальная диагностика причин ранних тромбозов, инсультов.

Подготовка к анализу

Специальной подготовки не требуется. Исследование проводится натощак (не принимать пищу 3 часа до исследования, можно пить воду).

Расшифровка/Интерпретация

При мутациях происходит изменение нормального генотипа. В гене MTHFR в позиции 677 нормальным генотипом является С/С. Формирование генотипа T/T приводит к выраженному снижению активности фермента. В позиции 1298 нормой является генотип A/A. Генотип A/С или С/С привоит к снижению активности фермента. В гене MTR в позиции 2756 нормальным генотипом является A/A. Генотип A/G или G/G привоит к снижению активности фермента. В гене MTRR в позиции 66 нормальным генотипом является A/A. Генотип A/G или G/G привоит к снижению активности фермента.

Список литературы